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霉菌毒素研究新进展
美国创实营养有限公司  2012-8-10  浏览 2448 次
 

霉菌毒素研究新进展

Sun anquan1,Karo Mikaelian2, T.D. Phillips3

(1,2 .美国创实营养有限公司; 3.Taxas A&M University)

    霉菌毒素研究自 60 年代以来一直是个热门课题,世界霉菌毒素研讨会及美国霉菌毒素委员会为我们提供了丰富的资料。在中国由于实验条件的限制,在霉菌毒素研究领域比较落后,而中国饲料业及养殖业对霉菌毒素的了解严重不足,这种认识上不足导致中国市场出现许多低效或无效产品。消费者使用后达不到脱除毒素的目的,有可能继发免疫系统抑制,导致传染病的爆发。如在发达国家及世界卫生组织公认黄曲霉毒素是危害最严重的毒素,在中国却有许多公司利用毒素自然存在的浓度差异,片面夸大次要毒素如呕吐毒素,T2 毒素的危害,从而误导客户;反观目前市场上,大部分毒素吸附剂其功效甚微,原因是多数毒素吸附剂是用膨润土,沸石粉制作。 目前在中国市场注册的毒素吸附剂,大部分没有做过系统的研究,有些产品在国外根本就不是作为毒素吸附剂被批准及使用,但在中国注册后作为毒素吸附剂使用;在使用非真正毒素吸附剂或低效毒素吸附剂后,会种下诱发传染病的隐患。毒素吸附剂的吸附能力是否可靠需要实验室试验及动物实验双重证明。根据美国的研究资料,一般膨润土及沸石粉能吸附较多的营养物质,而对霉菌毒素的吸附能力比较小。美国国家农业技术委员会及曼谷大学的霉菌毒素吸附剂吸附能力排行榜显示不同毒素吸附剂吸附能力差别极大,而这种吸附能力的差异主要由于用于制作吸附剂的原料比表面积的差别所决定。

 纵观目前中国毒素吸附剂市场上的乱象,作者根据美国发表的最新资料作一综述,供学术界及生产企业在选择毒素吸附剂时用作参考。

1. 不同毒素吸附剂性能可以相差几十倍

      根据 Phillips 教授 1998 年在毒理科学上发表的研究结果显示,沸石粉及膨润土对黄曲霉毒素几乎没有吸附效果,使用后动物胚胎早期受黄曲霉毒素攻击导致的胚胎早期吸收率高达 80%,没有被吸收的胚胎难以发育成正常的胎儿。根据美国霉菌毒素委员会发表的资料,许多在世界上以新理念著称的产品在对比研究中显示只有非常低的吸附能力,说明所有的新理念必须通过系统的实验室研究及广泛的实际应用加以鉴定才能证明其是否真正有效。毒素吸附能力的科学比较方法早在 20 年前在美国及欧洲已建立,然至今在中国还在为如何比较进行广泛的讨论,其实从欧美科学文献上直接参考,既有助于我们找对方向,也节省我们的时间,其中发表于美国霉菌毒素手册,T.D. Phillips 教授发表的多篇研究文献最具有参考价值。亚洲著名的毒理学家 Komkrich Pimpukdee 博士发表于曼谷大学学报上的关于亚洲市场上霉菌毒素吸附剂吸附能力排行榜具有较高参考价值 (图一)。

2. 部分毒素吸附剂的副作用已在广西等南方省份显现出来

    根据曼谷大学公布的亚洲霉菌毒素吸附剂吸附能力排行榜资料 (图 2)目前市场上众多毒素吸附剂品牌不具备选择性吸附的特点,多数是吸附毒素能力差,吸附营养能力强;而有文献被证明具备选择性吸附 (只吸毒素,不吸营养物)特点的产品只有美国 Trouw Nutrition USA 公司生产的脱霉素(Phillips et al., 1995)。

    由于部分品牌毒素吸附剂的吸营养特点,已经在使用一段时间后显示其严重的副作用,如母猪产奶显著减少,种猪裂蹄现象明显增多,母猪缺钙现象明显。

3. 黄曲霉毒素是养猪生产的主要危害

    黄曲霉毒素是世界上研究最透最彻底的一种毒素,同时也是对世界食品饲料生产危害最严重的一种毒素。研究表明饲料中黄曲霉毒素浓度高低与动物疫情流行有着密切的关系,美国上世纪八十年代在霉菌毒素爆发区域,导致随后猪大肠杆菌病流行; 2003年底至 2004 年秋天,亚洲各国均发生较广泛的动物疫情大规模爆发,究其原因与 2003年天气异常导致谷物大面积发霉有直接关系,这场疫情导致中国养猪生产损失达 200亿元以上。黄曲霉毒素的主要危害表现为对动物多系统的直接破坏,高强度地抑制动物的免疫系统,降低动物对病原的抵抗力及对疾病的易感性,因而会诱导或增强动物疫情的传播。研究表明饲料中的黄曲霉毒素在仔猪应控制在 5ppb 以下 (法定范围为10ppb),在种猪大猪应控制在 20ppb 以下。

4.玉米赤霉烯酮及呕吐毒素的危害到底有多大?

    美国普渡大学 Mark(2004) 最近发表不同浓度的玉米赤霉烯酮及呕吐毒素对不同阶 段的猪的毒害作用,给我们提供了非常准确的控制霉菌毒素的方向。研究结果显示玉米赤霉烯酮的主要危害表现为对后备母猪,未配种的母猪正常发情期的干扰以及对受胎早期胚胎发育的影响。 虽然 1ppm 玉米赤霉烯酮会导致后备母猪的假发情现象,但自配种到怀孕 85 天甚至到临产,饲喂 3.6-4.3ppm 的玉米赤霉烯酮的日粮并不会导致胚胎数量减少,死胎,木乃伊及流产,而饲喂 60ppm 的玉米赤霉烯酮对怀孕中后期母猪的繁殖性能也没有显著的危害,说明玉米赤霉烯酮对发育到一定阶段的猪胚胎发育并没有明显的干扰及破坏作用,对胚胎有破坏作用的主要是黄曲霉毒素, 其次是 T2 毒素, 烟曲霉毒素。黄曲霉毒素在怀孕早期会导致胚胎死亡而被吸收,从而导致空怀或产仔数大幅下降;在怀孕中期会导致胚胎死亡而多形成木乃伊; 在怀孕后期会导致弱仔,八字脚,严重者会死亡; 但高浓度的玉米赤霉烯酮 (60-90ppm)对配种后 2-15 天内的后备母猪则能彻底地阻止胚胎的正常发育,配种后的 10 天内胚胎对玉米赤霉烯酮的影响较敏感。

    高浓度的玉米赤霉烯酮对哺乳期的母猪也有影响。母猪在仔猪断奶前饲喂含玉米赤霉烯酮 50ppm 的日粮为期二周,在断奶后饲喂 100ppm 的玉米赤霉烯酮的日粮为期 63天,母猪表现出连续发情; 母猪在断奶前二周饲喂 10ppm 玉米赤霉烯酮的日粮表现为断奶后发情间隔延长,但对受胎率没有影响;低浓度玉米赤霉烯酮的 (2.1-4.8ppm) 日粮饲喂整个怀孕期及哺乳期对产后的正常配种没有影响。

    我国的饲料中绝大部分玉米赤霉烯酮的浓度在 2ppm 以下,如果是单纯玉米赤霉烯 酮存在,持续饲喂含玉米赤霉烯酮的玉米,只会诱发外阴部红肿等有关症状,而不会导致怀孕母猪流产,死胎,但在生产上的确能观察到上述症状,说明在生产条件下,我们所观察到的主要是由于隐藏的黄曲霉毒素在起毒害作用,一旦黄曲霉毒素得到控制,流产,死胎等现象就会消失。

    玉米赤霉烯酮对种公猪的毒性相对较轻, 饲喂 60ppm 玉米赤霉烯酮日粮为期 8 周 不影响种公猪的性欲及精液质量, 饲喂 200ppm 的日粮同对照组对比,公猪性欲不受影 响,精液质量也正常;但对后备公猪饲喂 40ppm 的玉米赤霉烯酮日粮,表现出性欲下降; 饲喂含玉米赤霉烯酮 9ppm 的日粮不影响后备公猪的性欲。

     基于以上对玉米赤霉烯酮不同浓度对不同阶段不同种猪的研究,我们对玉米赤霉烯酮的毒性已不能再用笼统的“雌激素中毒症或攻击母猪的生殖系统”等字样来描述,对于影响种公猪精液质量等不科学的描述应当停止, 而应针对不同的症状来初步确定中毒程度然后采取对策。

呕吐毒素的纯化实验显示 10ppm 的呕吐毒素不会诱导呕吐现象的产生,对采食量也无影响,呕吐毒素会从母猪粪便及尿中高浓度排出;20ppm 的呕吐毒素在采食 15 分钟后会诱导呕吐毒素的产生;综合这些实验结果,可以说明通常在农场出现的呕吐是一种生理调节,而这种呕吐现象应是由多种毒素互作产生的,而不是由单独的呕吐毒素产生,因为在多数饲料中呕吐毒素浓度在 1ppm 以下,这种浓度的单独呕吐毒素并不会诱导产生呕吐现象。

根据以上美国大学对玉米赤霉烯酮及呕吐毒素研究的新进展,普渡大学已推荐出新的饲料中霉菌毒素控制标准 (表 1),该标准已明确地将呕吐毒素放大到 1ppm,玉米赤霉烯酮放大到 2ppm。

    美国霉菌毒素委员会的研究成果显示霉菌毒素的核心危害作用是对免疫系统的破  坏及对免疫应答的强烈抑制,从而将动物预置于被感染的环境之中,导致对疾病的易感性增强,抗病力下降,这是目前中国养猪生产普遍存在而被忽略的领域。对免疫系统功能抑制作用最强的是黄曲霉毒素,对凝血系统破坏作用最强的也是黄曲霉毒素。

    饲料中多种霉菌毒素共存,那种霉菌毒素危害最大,取决于谷物收获及储存时的条  件,在南方一般谷物中霉菌毒素的毒害作用以黄曲霉毒素为主;虽然一般分析结果显示饲料原料中的黄曲霉毒素一般不超过 50ppb 的法定范围,但并不意味低于 50ppb 就是安全范围, 相反 2ppb 的黄曲霉毒素已经能在仔猪产生明显的免疫抑制及生长抑制效果。在种猪,仔猪饲料中应将黄曲霉毒素浓度尽可能控制在 5ppb 范围内 (法定范围为 10ppb),而呕吐毒素,玉米赤霉烯酮,烟曲霉毒素可参照普渡大学的推荐标准,即都是在5ppm 范围内。

    虽然普渡大学放宽了对呕吐毒素及玉米赤霉烯酮毒素的控制建议浓度,并不意味着我们对玉米赤霉烯酮及呕吐毒素可以高枕无忧。我们应该对不同阶段出现的症状加以分析,用最少的投入来解决玉米赤霉烯酮及呕吐毒素的危害,但最重要的是要解决不出现明显的外表症状,但隐藏在明显外表症状后面的黄曲霉毒素。

5. 酶制剂及甘露寡糖在霉菌毒素中毒时的作用

   由于南方地区气候特点决定了霉菌毒素污染以黄曲霉毒素污染为主,一般在中毒后表现出的症状主要为肝脏遭受攻击,出现相对应亚临床或临床症状,随后出现一系列生理上的变化,如肝脏肿大,肝小叶纤维化,胆汁分泌减少,饲料消化率下降,同时饲料消化酶活性遭受抑制。此时在饲料中加入一定浓度的酶制剂,可一定程度上弥补活体内消化酶活性下降及胆汁分泌减少导致的饲料利用率下降,所以在霉菌毒素污染严重季节添加饲料酶制剂效果比较明显。欧洲有几个公司将蛋白酶作为降低黄曲霉毒素毒性的一种手段加入饲料中,有一定效果,但并不是用酶来分解毒素。这点已由欧洲著名的毒素专家 Danicke 博士 (英国家禽科学, 2003, 44: 113-126 )解释的非常清楚。此文对一路来部分欧洲公司提出的利用酶来分解毒素的理念进行了分析,最后否定了利用酶来分解毒素的理念,并证明不存在分解毒素酶的活性。与此同时 Santin (2003) 以及美国密歇根大学医学院对酵母细胞壁提取的甘露寡糖进行的科学的毒素试验,最终否定了生产商所申称的对多种毒素具有高吸附能力的说法,同时证实酵母细胞壁提取的甘露寡糖对赫曲霉毒素没有任何作用,而对黄曲霉毒素,玉米赤霉烯酮,T2 毒素,烟曲霉毒素几乎没有作用 (亚洲家禽科学, 2(6): 465-468, 2003)。

6.正确选择霉菌毒素吸附剂

    总之,正确认识霉菌毒素的危害是控制霉菌毒素的前提条件,选择正确的霉菌毒素吸附剂是控制霉菌毒素的根本保证。选择霉菌毒素吸附剂应将实用与科学放在首位,遇到新理念时,应从源头入手看此类理念是否被权威学术刊物发表过。一般应从如下六条入手选择毒素吸附剂:

 (1)必须具备高吸附能力:高吸附能力来源于巨大的吸附表面积,沸石粉平均比表面积为 18 平方米/克,高岭土平均比表面积是 23 平方米/克,脱霉素(前一代)比表面积为 848 平方米/克。如果一产品缺乏此数据,有可能是此产品缺乏基础研究。原则上选择产品第一关是看比表面积大小。比表面积在 600 以下,通常有较大的层间通道,为吸附营养物提供较大的机会。吸附与黏附有本质的区别,吸附一般解释为“高强度的结合”,而黏附为靠巨大的表面积粘着部分毒素,而不是结合,这些毒素在肠道蠕动过程中会游离出来,被吸收进入血液,从而产生毒害作用。活性炭虽然有巨大表面积,但在动物体内并不能用来预防黄曲霉毒素中毒,原因是它不能将黄曲霉毒素真正地结合掉。

 图 1 为美国霉菌毒素委员会提供的霉菌毒素吸附剂吸附能力比较,而曼谷大学发表的亚洲市场霉菌毒素吸附剂吸附能力排行榜 (图 2)则一致地反应出目前市场上的大部分产品不具备毒素吸附能力或吸附能力极低,所以在选择毒素吸附剂时希望业界将性能价格比作为重点参考指标。

 (2)选择性吸附:理想的毒素吸附剂应具备只吸附毒素,不吸附营养物的特点。至今在国际权威学术刊物上发表的有关选择性吸附的文献非常有限。笔者查阅“家禽科学”及“天然毒素”上发表证明具备选择性吸附特点的只有脱霉素(NOVASIL),然而许多膨润土产品也声称具备选择性特点,为帮助大家了解判断,美国霉菌毒素委员会为此特别强调, 只有通过实验证明只吸毒素,不吸收营养物,才可称作具备选择性吸附的特点,否则不能自称具备选择性吸附特点,据此可以判定到目前为止,脱霉素具备选择性吸附特点。

 (3)广谱吸附,要求在较高毒素浓度的前提下对多种毒素能够很好地吸附,脱霉素的研究证明此产品能同时特异性地吸收黄曲霉毒素,玉米赤霉烯酮及赭曲霉毒素。美国联合饲料公司总裁 Donald 博士的研究显示脱霉素能很好地克服呕吐毒素及玉米赤霉烯酮对仔猪的毒害作用,而实验室研究显示一般呕吐毒素很难被吸附剂吸收。

(4) 无副作用,意为此类产品不能有明显的对动物或人类食物链不利的作用或污染,首先不能吸收大量的营养物,动物在毒素高浓度存在时,对微营养物的需求较平时高;此条决定沸石粉及膨润土不能作为毒素吸附剂使用;吸附剂不能含有对人类食物链有污染的物质如二恶因,二恶因在人体内致癌潜伏期可达 20 年以上。在西方国家,二恶因被列为第一号污染物,中国饲料行业至今尚没有对饲料中二恶因污染进行系统检测,美国的膨润土已被多次报道含有超标的二恶因,因此每一家公司在进口时应提供二恶因合标的证明。

(5) 必须具备实验室及动物实验双重资料方能证明有效,许多公司只提供实验室具备吸附能力的资料,活性炭在实验室内证明能吸附一定量的黄曲霉毒素,但在动物实验中却不能预防动物中毒,说明仅靠实验室实验结果不足以证明产品的功效。

(6) 为确保产品具备以上所有五条条件,及所提供资料的可靠性,所有以上资料应为权威的学术刊物上发表过。

如果任何公司能够提供满足以上条件的产品,则产品应该归类为高级吸附毒素专用吸附剂,否则产品可能不值得使用,或在使用时难以避免严重的副作用。虽然在美国许多研究土壤化学领域用单极性及双极性来描述不同土壤的特性,一般在利用粘土经过物理改性过后不再用极性来表达与吸附性能相关的特点。国外,国内的沸石粉,膨润土类产品应被明确归类不能作为毒素吸附剂使用。这点可参照美国 FDA归类执行。

7.霉菌毒素研究领域的最新成果

最近美国刚刚公布了美国霉菌毒素委员会 Phillips 教授的最新研究成果,在经过多达 6 年的探索之后,在人们认为玉米赤霉烯酮不能被有效吸附的前提下,利用新的试验模型,在大鼠身上首先取得了突破,成功地开发出能够高效吸收玉米赤霉烯酮的多维炭,该产品在猪上的试验证明使用 1 公斤/吨饲料的剂量可迅速消除玉米赤霉烯酮造成的症状及危害, 这为我们在猪身上全面控制主要霉菌毒素提供了保证。该产品在广西农垦的实验表明,使用一公斤的剂量,可以在 5 天内使外阴部红肿症状开始消退,10 天全部消除恢复正常。此产品的研究成功标志着我们可以定点,定位,定时地控制黄曲霉毒素,玉米赤霉烯酮,呕吐毒素造成的危害,全面控制目前的主要霉菌毒素造成的危害。

由于国家在霉菌毒素测定方面尚无系统方案,没有统一的产品吸毒能力方面的比较,而欧洲气候与中国差别较大,毒素分布类型与中国差别较大,美国的气候,纬度与中国比较接近,污染饲料的霉菌毒素种类与中国比较接近,大家可参考美国及泰国的标准。值得注意的是几年前部分欧美公司申称产品无所不吸,而今天在众多的科学依据面前不得不承认他们产品对最主要的霉菌毒素-黄曲霉毒素没有吸附能力,相信随着中国本土的测定工作的开展,许多功效低微或没有研究背景的产品最终将会露出真面目,而利用国际商业广告杂志刊登的与产品功效不符之现象对中国养殖业的影响也将减弱,中国养殖业对毒素吸附剂的选择正在朝越来越理性的方向迈进。

表 1. 猪饲料中霉菌毒素推荐限量标准 (普渡大学 2004)

日粮毒素浓度

阶段

呕吐毒素 ppm

玉米赤霉烯酮 ppm

黄曲霉毒素 ppb

种猪

1.0 (300)

2.0 (200)

100(100)

青年猪

1.0 (300)

1.0 (200)

20 (50)

仔猪

1.0 (300)

1.0 (200)

10 (10)

育肥猪

1.0 (300)

3.0 (200)

--*

青年公猪

1.0 (300)

3.0 (200)

--*

成年公猪

1.0 (300)

3.0 (200)

--*

 


图 1. 美国德克萨斯农工大学国家毒素实验室测定的霉菌毒素吸附剂吸附能力比较 

图 2. 亚太地区霉菌毒素吸附剂吸附能力比较(泰国大学学报)(右侧字母不同,表示差异显著)

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